科学把握我国药物警戒制度创新

中国食品安全网讯（徐非） 《药品管理法》第十二条第二款规定：“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制”。这是我国首次在药品管理法中规定药物警戒制度。药物警戒制度与药品上市许可持有人制度、药品追溯制度、处方药与非处方药分类管理制度、职业化专业化检查员制度，共同构成我国药品管理的基本制度。

1961发生的“反应停事件”，强化了国际社会对药品安全问题的重视。1962年，世界卫生组织提出建立国际药品不良反应监测制度。1963年，第16届世界卫生大会通过世界卫生组织WHA16.36号决议，要求加快传递药品不良反应信息，促进WHO国际药物监测合作计划的形成。1968年，第21届世界卫生大会制定了国际药物监测试点研究项目。其目的是开发一个国际适用的系统，以发现以前未知或不清楚的药物不良反应。1970年，第23届世界卫生大会决定设立WHO药物监测中心。

1974年，法国学者首次提出“药物警戒”的概念。1992年，欧盟首次定义“药物警戒”。1992年建立欧洲药物警戒学会（后改为国际药物警戒学会），从此药物警戒正式引入到研究和学术领域。从1994年开始，国际人用药品注册技术要求协调会发布ICH-E2系列药物警戒指南，其中E2E为药物警戒计划指南，附录为药物警戒方法。2002年世界卫生组织出版《药物警戒的重要性-医药产品安全监测》一书，明确药物警戒的定义，即“发现、评估、理解和预防不良反应或者任何其他与药物相关问题的科学和活动”。该报告阐述了WHO药品安全发展监测发展的简要历史、药物警戒的合作者、药品监管法规中的药物警戒、临床规范中的药物警戒、国际健康中的药物警戒、结论与未来思考。2005年，美国食品药品监管局发布《药物警戒规范与药物流行病学评估》。2010年，欧盟建成系统的药物警戒制度体系。

理念变革

研究药物警戒制度时，许多人都在追问，药物警戒制度、药品不良反应监测制度、药物风险监测制度、药品风险管理制度之间的关系。有的从内涵与外延的角度出发，认为药物警戒制度比药品不良反应监测制度的涵义更广、范围更宽，这种研究方法时至今日仍具有重要的意义。但是，一个新概念的出现，绝不是事物内涵与外延的简单调整，一个新概念的出现，往往标志着新时代的到来和新力量的产生。研究药物警戒制度，首先需要思考的是，药物警戒概念的提出，究竟意味着什么样的药品治理时代的产生，或者说什么样的药品治理时代的产生，使药物警戒登上历史舞台。

首先，标志着药品全程治理理念的产生。过去的药品不良反应监测，主要是药品上市后的风险管理手段。随着药品全生命周期管理理念的出现，该管理手段已明显不适应时代发展的需要。将药品风险管理从上市后拓展到上市前，这是药物警戒制度产生的基本动因。ICHE2E《药物警戒计划》提出的指导原则之一，就是“贯穿产品全生命周期”。该计划明确提出“企业和药品监管机构已经认识到，有必要在产品被批准或者得到许可前更好、更早地计划药物警戒活动”。

任何制度都有自己的特定内涵和外延。药物警戒聚焦于药品使用的风险管理，包括临床试验阶段的药物使用和上市后的药品使用。药物警戒并不是对药品安全性、有效性和质量可控性等所有风险的管理，其早期侧重于安全性风险，后来增加了有效性风险，也就是综合性的风险获益评判。

这里需要特别指出的是，药物警戒制度表明：虽然问题发现在“使用”环节，但问题的产生可能在研制、生产、经营、使用各环节。药物警戒制度的原发性要义在于给药物的使用者以必要的警戒，这是药物警戒制度的原本价值，但该制度还有后发性或者间接性价值，即解决其它环节存在的问题，从源头上保证使用者的用药安全。药物警戒制度的外溢效应，最终将涉及药品的全生命周期。

其次，孕育着药品人本治理理念的弘扬。在药品领域，人本治理强调要以公众健康为中心，所有治理活动都应当坚持问题导向、目标导向和结果导向。在药物警戒中，必须始终以对公众高度负责的精神，对来自各方面的风险进行主动监测、科学识别、专业评估、有效控制。在药物警戒中，监测、分析、识别、评估都是基本手段，风险预警和风险控制才是最终目的。药品不良反应监测制度是以“监测”为中心词进行的制度设计，强调的是手段和过程，而药物警戒制度是以“警戒”为中心词进行的制度安排，强调的是结果和目的。药物警戒制度更加突出以患者为中心，以问题为导向。药物警戒制度的范围是对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行的全方位监测，即监测范围已经扩大到不良事件，如不良反应、用药差错、质量缺陷、疗效缺失等。

再次，揭示着药品能动治理理念的萌芽。能动，通常是指认识世界和改造世界中有目的、有计划、有意识的活动。能动治理体现着治理者的自觉性、积极性、主动性和创造性。过去经常使用的“发挥人的主观能动性”，其实就是能动治理的生动表达。与药品不良反应监测制度相较，药物警戒制度更加强调主动监测、积极作为、有效反应、预防控制。药物警戒制度的建立表明，仅仅依靠审评来确保药品安全是不全面的，药品审评仅仅是药品安全、有效和质量可控的相对确证性保证，药品安全最终还需要更多的患者进行评价。企业必须基于对患者高度负责的精神对药品全生命周期的质量安全进行主动管理，认真监测临床使用的反馈，认真倾听患者的声音，这是真实世界的声音，比临床试验的建构世界的声音更加真实、确切。药品上市许可人是否建立并有效实施药物警戒制度，是检验企业是否真正对患者负责的具体体现。如果医疗机构上报药品不良事件，而上市许可持有人却一无所知，则说明该企业没有履行法定义务。

机制变革

药物警戒制度是药品风险管理制度的重要组成部分。药物警戒制度是企业管理制度和政府监管制度的结合，是药品上市前管理制度和药品上市后管理制度的结合，是药品管理制度和卫生健康管理制度的结合。世界各国药物警戒制度的设计，与各国的药品监管理念、体制和方式紧密相联的。在我国现行监管体制下，推进药物警戒制度建设，需要完善相关治理机制。

一是完善衔接机制。药物警戒制度是新《药品管理法》确立的新制度。在国家药监局相关司局和直属事业的“三定”中，目前只有药品监管司设有“药物警戒处”，其主要职责是拟订药品不良反应监测和药物警戒制度并监督实施。药品评价中心(药品不良反应监测中心)并没有相关处室承担除不良反应监测以外的药物警戒职责。药物警戒涵盖上市前的风险管理和上市后的风险管理两部分，临床试验阶段的药物警戒涉及药品注册司和药审中心，上市后的药物警戒涉及药品监管司和药品评价中心。两部分是否需要建立衔接机制，以及如何建立衔接机制，需要进一步研究。从国际经验来看，有必要研究临床试验阶段的药物警戒和上市后的药物警戒的信息整合，以形成全生命周期的药物警戒信息数据库，开展全链条综合性的风险获益评价。

从我国现实情况出发，药物警戒工作应当采取“一体两翼”的运行模式。“一体”就是自上而下的“药物警戒机构”，“两翼”就是药品企业和医疗机构。药物警戒的衔接机制还涉及两方面的关系：一是信息来源和信息平台的关系，即多个来源与一个平台的关系。药物不良事件可以有多个信息来源，如药品企业、医疗机构、消费者以及其他人员。这些上报信息需要汇集到一个开放式的综合平台上，由这个综合平台按照一定的规则进行统一的信号识别、评估、分析。二是监管部门之间的关系，即多个部门与一个平台的关系。药物警戒工作涉及药品监管部门、卫生健康部门等，需要各部门加强协作、密切配合，实现数据整合、信息共享。

二是完善处理机制。药物警戒包括药物不良事件的监测、识别、评估和控制等。药物警戒制度的核心要义在于“警戒”。从目前的工作情况看，药物警戒的薄弱环节在于不良事件的处理，即通过监测、识别、评估后，如何及时有效处置相关风险。如由哪个部门在什么时间内做出停止生产、销售和使用，及时修改标签和说明书，停止临床试验或者及时修改临床试验方案等决定。

三是完善响应机制。无论药物警戒，还是药品不良反应监测，在病例报告评价、信号检测结果评估后，都需要相关医疗机构、生产经营企业、上市许可持有人、监管部门及其技术支撑机构采取必要的措施及时进行响应。对监测、识别、评估的各种风险均应当明确响应的责任主体和相应路径，以便相关方采取有效措施避免或者减少风险。响应应当做到依法、科学、及时、高效。

四是完善责任机制。新《药品管理法》第三十条规定，药品上市许可持有人对药品不良反应监测及报告与处理承担责任。第80条规定，药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。第八十一条规定，药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和不良反应。发现疑似不良反应的，应当及时向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告。第一百三十四条规定，药品上市许可持有人未按照规定开展药品不良反应监测或者报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处十万元以上一百万元以下的罚款。药品经营企业未按照规定报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处五万元以上五十万元以下的罚款。医疗机构未按照规定报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处五万元以上五十万元以下的罚款。目前，药物警戒制度体系还不够完善，有些药物警戒项目的实施刚刚开始。作为一项新制度，其有效实施有赖于各项责任的全面落实。应当建立责任清单，明确药品企业、上市许可持有人、医疗机构、监管部门及其技术支撑机构的相关责任，并加大考核评价力度。对不作为、虚作为、慢作为的，及时进行责任约谈，必要时依法依规进行处理。

方法变革

药物警戒制度产生以来，世界已发生了巨大变化。全球化、信息化、社会化以及大数据、互联网、云计算等现代技术突飞猛进，日新月异。进入新时代，我国药物警戒工作必须不断适应时代的进步，加快推进方式方法的变革。近期，欧盟药品管理局有关专家撰写的《2030年药物警戒的发展趋势》指出：由于技术进步、监管机构和企业可用的数据量增加以及患者对医疗保健决策的参与度不断提高，全球药物警戒系统将发生深刻变化。

一是智能化。随着信息技术的发展，药物警戒信息的报告和收集更加智能化，“这意味着我们需要基于大量数据而不是稀缺性来设计我们的系统”。正如《大数据时代》所指出：“大数据已经成为新发明和新服务的源泉，而更多的改变正蓄势待发”。大数据正在为人类的生产生活创造出前所未有的可量化的维度。药物警戒的基础在于收集和报告系统的智能化、现代化程度。可以预言，在大数据、互联网、云计算等现代技术的助力下，未来的药物警戒系统、数据搜集应用程序、信号检测与风险识别等，将更加智能化、现代化。应当紧紧抓住机遇，力争早日将我国的药物警戒系统建成世界一流水平。

二是社会化。社会共治是药品监管的基本原则。社会共治是由企业负责、政府监管、行业自律、部门协同、公众参与、社会监督、法治保障构成的体系。在未来的药物警戒中将有广泛的利益相关者参与。《药物警戒的重要性-医药产品安全监测》指出：“在药品安全监测实践中的广泛合作者中存在复杂而重要的关系。如果药物警戒的未来挑战得以解决，相关规则得以继续发展和成长，持续的合作和贡献至关重要”。大数据时代最大的转变之一，就是逐步放弃对事物运行之间因果关系的苛求，而取而代之的将是关联关系的扩展。这一趋势将颠覆千百年来人类的思维定势，对人类的认知、沟通、交流提出全新的挑战。在信息化、大数据时代，药物警戒的参与主体将进一步拓宽，医药机构、医疗机构、医保机构、消费者等均可以通过一定方式参与药物警戒工作。

三是系统化。一般说来，在以仿制药为主的发展阶段，无论是监管部门，还是药品企业、医疗机构乃至患者，对药物警戒的重视程度明显不足。从监管体系来看，与药品审评、药品检验、药品检查相比，药物警戒的基础更为薄弱。随着我国创新药研发投入的持续加大，我国将从以仿制为主的国家快速转变为创仿结合的国家，药物警戒的地位将日趋彰显。未来，无论从制度构建上看，还是从体系建设上看，药物警戒将有更大的发展空间。当前，应当加快出台药物警戒管理办法和药物警戒技术指导原则，全面提升我国药物警戒的科学化、法治化、国际化和现代化水平。